化疗联合重组人血管内皮抑制素（恩度）治疗晚期肺腺癌安全有效，联合重组人血管内皮抑制素未增加不良反应。重组人血管内皮抑制素足周期维持治疗可使患者长期获益。 患者男性，52岁。因“头晕、头痛20余日”于2015年6月6日首次入院。 患者既往身体健康，有吸烟史30年，40支/天，戒烟1年。 查体示，功能状态评分（PS）1分，右锁骨上扪及大小1.5×1.0 cm、1.0×1.0 cm肿大淋巴结各一枚，左锁骨上扪及1.0×1.5 cm肿大淋巴结一枚。实验室检查示CEA 65.82 ng/ml、CA125 367 U/ml。 2015年5月29日，胸部CT示，右肺下叶类圆形软组织密度灶，大小约14×17 mm，参考性平均CT值26 Hu，可见放射状毛刺。CT检查纵膈窗提示，左肺动脉窗有明显增大的淋巴结（图1）。 图1 2015年5月29日胸部CT检查 2015年5月29日，颈部B超检查示，右侧大者约1.3×0.9 cm，左侧大者约1.2×0.8 cm，部分淋巴结门髓不清，内回声不均匀，可见点状强回声，彩色多普勒超声（CDFI）检查示，内可见较丰富血流信号。 2015年6月13日，头部普通增强MRI检查示，颅内多发结节状或不规则高信号影，边缘清楚，部分病变周围示斑片状低信号影。最大者位于左颞叶，大小约20×22×21mm（图2）。 图2 2015年6月13日头部普通增强MRI检查 2015年6月16日，PET/CT检查示：1、①右肺下叶背段不规则结节，边缘见分叶、毛刺、血管集束及胸膜牵拉征，代谢增高；②右肺下叶内基底段软组织密度结节，代谢增高；③右肺门、纵隔内、双侧颈部Ⅲ、Ⅴ区、双侧锁骨上窝多发增大淋巴结，代谢增高；④左侧丘脑区、大脑实质内、左侧大脑脚多发略高密度结节及片状低密度影，结节明显代谢增高。 2、左侧髂骨内斑片状骨质密度增高影，代谢轻度增高SUVmax约2.6，考虑骨转移瘤可能性大。 2015年6月18日行CT引导下肺占位穿刺活检，病理示低分化腺癌。基因检查示，EGFR、ALK、ROS1、c-met无突变。 右肺下叶恶性肿瘤 中分化腺癌 右肺门、纵隔及双侧颈部淋巴结转移 脑转移 左侧髂骨转移 cT1N3M1 Ⅳ期 慢性胆囊炎 左肾上腺腺瘤 方案选择 美国癌症综合网络（NCCN）指南指出，对于PS良好、晚期驱动基因阴性肺腺癌患者，首先含铂双药方案化疗联合抗肿瘤血管治疗。指南同时指出，培美曲塞联合铂类方案的化疗较其他含铂方案有效率更高，副反应更小。中国晚期原发性肺癌诊治专家共识（2016年版）关于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗策略的建议与NCCN指南一致。 上世纪70年代，Folkman教授提出了抗肿瘤血管生成的理论，他认为肿瘤的生长依赖于新生血管生成。 在肿瘤发展的初期，无血管供应时，肿瘤无远处转移能力，只有局部浸润。随着肿瘤生长，大量促肿瘤生长因子形成，从而促进新生血管的形成，新生血管生成使肿瘤细胞具备侵袭转移能力。从理论上讲，在肿瘤形成早期抑制肿瘤血管生长可以达到抑制肿瘤的目的。 重组人血管内皮抑制素是一个泛靶点的肿瘤血管抑制剂，可以同时上调血管生成抑制因子，下调血管生成促进因子，阻止基质金属蛋白酶对基底膜以及细胞外基质的降解，从而达到抗肿瘤血管生成的目的。从2006年上市至今，多项研究表明，重组人血管内皮抑制素+化疗一线治疗晚期NSCLC，可突破化疗瓶颈，带来前所未有的生存获益，重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗所有类型NSCLC，总生存期（OS）远远超越12个月，且不限于非鳞癌，鳞癌患者同等获益，4周期以上用药，中位OS超越20个月。 综上所述，并基于多学科团队（MDT）讨论，给予患者全身化疗+抗血管治疗+颅脑放疗+支持治疗的综合治疗。 重组人血管内皮抑制素210 mg civ 168小时（d0~d6），培美曲塞1100 mg d1（500 mg/m2），卡铂600 MG d1（AUC=5），q3w，6周期。 从2015年6月30日至2015年10月28日，患者共完成6个周期的治疗，并且在第2周期化疗后完成全颅放疗6MV-X线 DT=4000 cGy/20f/4w。 2、4、6周期治疗后，疾病稳定，达到部分缓解（PR）。 图3 右肺下叶病灶明显缩小 图4 隆突下淋巴结明显缩小 图5 左肺动脉窗淋巴结及气管前间隙淋巴结明显缩小 颈部超声提示，颈部转移淋巴结较前明显减少、缩小。 图6 颅内转移瘤减少、缩小、消失 图7 最为明显的是左侧颞叶的病灶较前明显缩小病例要点
诊断
初始治疗
治疗方案
疗效评价
维持治疗
方案选择
晚期NSCLC的维持治疗是对4~6周期含铂双药一线化疗有效或疾病稳定[完全缓解（CR）、PR、疾病稳定（SD）]患者给予的同药维持或换药维持。维持治疗的主要目的是延续一线治疗的疗效，延长患者的无进展生存期（PFS）。作为全程管理的重要环节，维持治疗已经成为NSCLC的一项重要治疗措施。
PARAMOUNT研究是一项关于培美曲塞维持治疗的Ⅲ期随机临床试验。该研究将539例含铂诱导方案化疗后的疾病稳定的患者，随机按2︰1比例分为培美曲塞维持治疗组和安慰剂组，结果显示，维持治疗可使患者疾病进展风险显著降低40%，死亡风险降低22%，并且培美曲塞治疗并未影响患者的生活质量和体力状态。
在2015年第16届世界肺癌大会上，北京肿瘤医院方健教授团队报告了一项长疗程重组人血管内皮抑制素治疗联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌疗效和安全性的回顾性研究，结果发现，重组人血管内皮抑制素足周期（4个周期以上）治疗可使中位OS比短周期治疗显著提高1倍，达22.5个月，并且两组患者大于Ⅲ度不良反应的发生情况无差异。
综上可见，重组人血管内皮抑制素维持治疗效果好，副反应可以耐受。因此，后续治疗中，给予患者重组人血管内皮抑制素+培美曲塞维持治疗，方案为重组人血管内皮抑制素210 mg civ 168小时（d0~d6）+培美曲塞1100 mg d1。患者维持资料始于2015年11月18日，迄今评效为PR，PFS达17个月。
疗效评价
2015年11月25日，骨ECT检查结果提示，全身骨骼未见明显转移灶。
图8 胸部CT提示，右肺下叶病灶完全消失，残留少量纤维条索影
图9 气管前间隙淋巴结大小在正常范围
图10 隆突下淋巴结大小在正常范围
图11 颅脑增强MRI未见明显异常
图12 左颞叶转移瘤完全消失
颈部B超提示，左侧锁骨上残留少量增大淋巴结，最大为0.7×0.5 cm。
整个治疗过程中，仅在联合化疗期间，患者出现Ⅱ度骨髓抑制，但未见心脏不良反应，无咯血、蛋白尿、高血压等不良反应发生。患者耐受性良好，目前继续接受治疗。
青岛大学附属医院 刘希光主任
本文是一例化疗联合抗肿瘤血管治疗晚期驱动基因阴性的肺腺癌病例。病例特色在于诊疗规范、多学科参与，在全程治疗体现化疗联合抗肿瘤血管靶向、放疗控制颅脑转移并后续培美曲塞单药联合重组人血管内皮抑制素维持治疗。在第1、2周期化疗联合重组人血管内皮抑制素治疗后就初步看到了疗效，肺部病灶、颈部淋巴结病灶及颅脑转移病灶均有好转，6周期治疗联合颅脑放疗后，脑部、肺部病灶、骨病灶接近CR，效果良好。在后续治疗中果断采用单药化疗联合重组人血管内皮抑制素维持治疗，进一步巩固了先期治疗的成果。令人欣慰的是在化疗联合抗肿瘤血管的足量长疗程用药中我们观察到疗效的协同作用，且长疗程用药安全性良好，患者体力状态及生活质量并未受影响，真正实现了患者的长期稳定生存。
